DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT DES HYPERCALCEMIES

DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT DES HYPERCALCEMIES
Pierre D. DELMAS (juin 2003) l
INTRODUCTION
L'hypercalcémie est un syndrome biologique fréquent, d'expression clinique et de gravité très variables. 
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Son étiologie est dominée par l'hyperparathyroïdie primitive dont le diagnostic a été facilité au cours des dernières années par l'amélioration importante des dosages de la parathormonémie. Le traitement des hypercalcémies graves a été profondément modifié par l'avènement de bisphosphonates intraveineux puissants.
RAPPEL PHYSIOLOGIQUE :
L'organisme d'un adulte contient près d'un kilogramme de calcium qui n'est qu'en partie mobilisable (pool = 7 grammes, turnover = 1 gramme). Dans des conditions physiologiques, l'élimination quotidienne de calcium par les urines et les fèces (environ 300 mg) est compensée par l'absorption intestinale. Chez l'adulte normal, le calcium mobilisé au cours de la résorption ostéoclastique et de la formation ostéoblastique représente 300 mg par jour dans chaque sens. Le calcium ionisé qui est le seul biologiquement actif (transmission nerveuse, contraction neuromusculaire, fonctions cellulaires, etc.) représente 50% du calcium circulant, le reste étant essentiellement lié aux protéines. L'hypercalcémie peut être liée à une anomalie du remodelage osseux avec excès de la résorption ostéoclastique par rapport à la formation ostéoblastique (le plus souvent), à une augmentation de l'absorption intestinale du calcium, et/ou à une augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium par le rein.

DIAGNOSTIC POSITIF
1°- SIGNES BIOLOGIQUES.
Le diagnostic d'hypercalcémie, fondé sur les valeurs de référence du laboratoire, doit être vérifié sur 2 ou 3 dosages. En cas de doute, et notamment en cas d'hyper ou d'hypo-protidémie qui modifie la calcémie totale, seul le diagnostic du calcium ionisé plasmatique permet d'avoir un diagnostic de certitude.
2° - SIGNES CLINIQUES
Ils sont très souvent absents, notamment en cas d'hypercalcémie modérée chronique. Ainsi, l'hypercalcémie est souvent une découverte fortuite de laboratoire. Il existe parfois des symptômes qui sont aussi nombreux que peu spécifiques.
a. Signes généraux : asthénie, amaigrissement,
b. Signes digestifs : anorexie, vomissements, douleur épigastrique
c. Signes rénaux : polyurie, polydipsie, lithiase rénale avec possibilité de colique néphrétique, néphrocalcinose et insuffisance rénale chronique dans les formes sévères prolongées, possibilité d'insuffisance rénale aiguë fonctionnelle en cas d'hypercalcémie majeure.
d. Signes neuropsychiques : céphalées, adynamie, hypotonie musculaire. e. Signes psychiques : troubles de l'humeur, syndrome dépressif. Au maximum, obnubilation pouvant aller jusqu'au coma.
f. Signes cardiovasculaires :
.tachycardie, hypertension artérielle,
.troubles de conduction avec raccourcissement de QT par raccourcissement de ST.
.troubles du rythme avec extrasystoles ventriculaires (attention aux digitaliques).
g. Calcifications métastatiques : vasculaire, viscérale ou sous cutanée.
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
- avant dosage de la calcémie : y penser devant des symptômes peu évocateurs, notamment chez la femme après 50 ans.
- après dosage de la calcémie : outre les erreurs de laboratoire, se méfier des dysprotéinémies importantes qui peuvent induire en erreur.
DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE
1°- HYPERPARATHYROIDIE PRIMITIVE
a. Arguments étiologiques : maladie fréquente, plus souvent chez la femme après 30 ans.
b. Arguments cliniques :
- la latence clinique est très fréquente. Il s'agit le plus souvent d'une affection chronique mais la survenue de crises hypercalcémiques déclenchées par un traumatisme ou une intervention chirurgicale est possible.
- signes rénaux : y penser devant une lithiase rénale, notamment si bilatérale et récidivante.
- signes osseux : rechercher une résorption des houppes phalangiennes sur la radiographie des mains, une ostéoporose grillagée du crâne (peu spécifique), des lésions kystiques sur les os longs, un déchaussement des dents (signe tardif). Il peut y avoir des fractures sur lésions kystiques ou du fait d'une raréfaction osseuse qui sera systématiquement recherchée par absorptiométrie aux rayons X.
- chondrocalcinose
- rarement association à une atteinte endocrinienne : il s'agit d'une polyadénomatose de type I (avec adénome hypophysaire et tumeur pancréatique endocrine) ou de type II (avec phéochromocytome et cancer médullaire de la thyroïde).
c. Arguments biologiques :
- le signe majeur est l'augmentation de la parathormonémie avec le dosage moderne, spécifique de l'hormone intacte (1-84). En l'absence d'insuffisance rénale, l'association d'une élévation, même modérée de la parathormonémie coexistant avec une hypercalcémie, même discrète est pathognomonique.
- diminution de la réabsorption tubulaire rénale du phosphore se traduisant par une hypophosphorémie, et éventuellement une diminution du taux de réabsorption des phosphates (TRP) et d'une augmentation de la clairance du phosphore.
- signes d'hyperremodelage osseux : élévation rare de la phosphatase alcaline sérique, plus fréquente de l'ostéocalcine sérique. L'élévation de la résorption osseuse peut se traduire par une hypercalciurie, une augmentation des peptides de dégradation du collagène de type I. La biopsie iliaque n'est plus indiquée.
- l'AMPcyclique urinaire, qui est augmentée, ne se fait plus du fait de la sensibilité du dosage de parathormone.
d. Arguments d'imagerie : la tumeur parathyroïdienne est localisée assez fréquemment mais pas toujours, par échographie cervicale, éventuellement par scanner cervical ou thoracique, et par scintigraphie au MIBI.
e. Arguments opératoires : il s'agit d'un adénome dans 80% des cas, d'une hyperplasie dans 19% des cas et d'un adénocarcinome dans 1% des cas. L'adénome est le plus souvent cervical, rarement médiastinal.
f. Arguments évolutifs : la guérison post-opératoire est la règle, mais en cas d'hyperplasie une rechute est possible.
2° - HYPERCALCEMIE HYPOCALCIURIQUE FAMILIALE.
Il s'agit d'une maladie très rare bénigne, familiale à transmission autosomique dominante, caractérisée par une hypercalcémie associée à une hypocalciurie sans insuffisance rénale. La parathormonémie est toujours normale.
3° - HYPERCALCEMIE MALIGNE.
a. Cancer secondaire des os.
.Arguments étiologiques. Cause la plus fréquente après l'hyperparathyroïdie primitive. Les cancers les plus fréquemment en cause sont le sein, le poumon, le rein, la thyroïde et rarement les cancers digestifs.
.Arguments cliniques. Il s'agit le plus souvent d'une hypercalcémie sévère et d'évolution rapide.
Lorsque le cancer primitif est connu, le diagnostic est facile, mais l'hypercalcémie peut être révélatrice du cancer.
.Arguments biologiques. La phosphorémie et la parathormonémie sont normales. Les anomalies phospho-calciques sont variables mais il existe habituellement une hypercalciurie franche ainsi que des signes biologiques d'hyperresorption osseuse.
.Arguments radiologiques. On recherche une ostéolyse dont la ponction sous contrôle télévisé ou scanographique peut apporter le diagnostic étiologique.
b. Hypercalcémies humorales malignes.
Ce syndrome regroupe les hypercalcémies liées à un cancer, habituellement sans métastases osseuses, disparaissant à l'exérèse de la tumeur, que l'on appelait "PTH-like". On sait maintenant que ces hypercalcémies sont liées à la sécrétion par la tumeur de PTHrp (parathormone related protein), protéine de 146 acides aminés, codée par un gène différent de la parathormone mais agissant sur le récepteur de la parathormone du fait d'une homologie partielle à son extrémité amino-terminale. En fait, la sécrétion de PTHrp n'exclut pas la présence de métastases osseuses.
.Arguments étiologiques. Il s'agit le plus souvent d'un cancer épidermoïde du poumon, parfois d'un cancer du rein ou du sein, rarement d'un cancer digestif.
.Arguments cliniques : symptomatologie souvent sévère.
.Arguments biologiques: phosphorémie basse sans élévation de la PTH. Il existe maintenant des dosages spécifiques qui permettent de montrer l'élévation plasmatique du PTHrp.
c. Myélome osseux multiple.
.Arguments étiologiques. Le myélome est rare mais l'hypercalcémie complique 20 à 35% des myélomes. Il s'agit le plus souvent de myélomes évolutifs à masse tumorale élevée.
.Arguments cliniques. L'hypercalcémie est souvent inaugurale, parfois très sévère.
.Arguments paracliniques : insuffisance rénale fonctionnelle fréquente, rechercher l'ostéolyse radiologique.
d. Autres hémopathies.
L'hypercalcémie est rare dans les leucémies aiguës (5% des cas) et dans les leucémies chroniques. Elle peut se rencontrer dans les lymphomes, rarement dans la maladie de Hodgkin.
4° - HYPERCALCEMIES IATROGENES
- Hypervitaminose D par hyperabsorption du calcium liée à des doses de charge de vitamine D répétées . L'insuffisance rénale est fréquente.
- Diurétiques, thiazidiques: ceux-ci augmentent la réabsorption tubulaire du calcium mais on admet actuellement qu'ils ne font que révéler une hypercalcémie d'étiologie autre, habituellement associée à un adénome parathyroïdien.
- Hypervitaminose A par stimulation massive de la résorption osseuse.
- Syndrome du lait et des alcalins chez les ulcéreux: ne se voit plus.
5°- SARCOIDOSE
L'hypercalcémie est liée à une augmentation de l'absorption intestinale du calcium sous l'influence d'une production accrue du 1,25-dihydroxyvitamine D par les nodules sarcoidosiques. L'hypercalcémie se voit volontiers lors des poussées évolutives de la maladie, et en été (hypersensibilité à la vitamine D). L'hypercalciurie est souvent importante.
6°- HYPERTHYROÏDIE
L'hypercalcémie est fréquente mais modérée, par résorption osseuse accrue.
7°- OSTEOPOROSE D'IMMOBILISATION
Très rare, sévère, ne se rencontre que chez les adolescents et les adultes jeunes dont l'immobilisation est totale (paraplégie, tétraplégie). Elle est liée à une résorption osseuse accrue.
TRAITEMENT
1° - ETIOLOGIQUE
- Exérèse chirurgicale de l'adénome parathyroïdien : en fait non systématique dans les formes asymptomatiques.
- Traitement du cancer, chimiothérapie du myélome.
- Traitement de l'hyperthyroïdie et de la sarcoïdose (corticoïdes).
2° - SYMPTOMATIQUE
- Os : bisphosphonates par voie intraveineuse : les plus puissants sont le pamidronate (Aredia, à la dose de 60 à 90 mg par perfusion, à répéter éventuellement en cas de rechute d'hypercalcémie) et plus récemment le zoledronate (Zometa à la dose de 4 mg). Le clodronate (Clastoban) peut aussi être utilisé.
- Rein: le blocage de la résorption tubulaire du calcium par Lasilix ou épuration rénale est rarement nécessaire.
- Intestin : les corticoïdes bloquent l'absorption intestinale du calcium d'où leur utilisation dans les hypercalcémies par sarcoïdose ou intoxication à la vitamine D.
Source :lmm.univ-lyon1.fr/

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