Hypercalcémie

Hypercalcémie

- Devant une hypercalcémie, argumenter les principales hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents.
- Identifier les situations d'urgence et planifier leur prise en charge.

L'hypercalcémie se définit par un taux de calcium plasmatique supérieur à 105 mg ou 2,60 mmol/l. Le chiffre de calcémie doit toujours être inter­prété en fonction du taux d'albumine plasmatique. Si l'albumine est abaissée, la calcémie peut apparaître normale alors qu'elle est en réalité élevée. Il faut doser le calcium ionisé.
Toute hypercalcémie, même modérée, sans signe clinique, doit être ex­plorée car elle pourra entraîner de graves complications : insuffisance rénale, crises aiguës hypercalcémiques.
Les deux causes les plus fréquentes d’hypercalcémie sont l’hyperparthyroïdie et les métastases osseuses :
- l'incidence de l'HPT a augmenté avec le dosage de la calcémie devant des symptômes aspécifiques : de 7,8 / 100.000 en 1965 elle est passée à 28 / 100.000 en 1980. Elle prédomine chez la femme et augmente avec l'âge : 92 / 100.000 chez l'homme de plus de 60 ans, 188 / 100.000 chez la femme. Les adénomes représentent 80 % des HPT opérées, les hyperplasies 15 à 17 %, les cancers parathyroidiens 3 à 5 %.
- hypercalcémie et cancer. En Angleterre, dans la région de Birmingham, les hypercalcémies des cancers représentent 180 nouveaux cas/an pour 1 million d'habitants. Dix pour cent des cancéreux auront, au cours de l'évolution de leur cancer, une hypercalcémie. La durée de survie, lorsque l'hypercalcémie complique un cancer connu est de 1,5 à 6 mois. D'après l'American Society for Clinical Investigation les cancers encause sont : le poumon (35%), le sein (25%), les hémopathies (myélome, lymphome : 14%), les cancers ORL (6%), les cancers du rein (3%) les cancers de primitif inconnu (7%)

Physiopathologie

Plusieurs systèmes hormonaux agissent sur le tissu osseux, sur le tube di­gestif, sur le tubule rénal pour permettre de maintenir constante la cal­cémie entre 2,25 et 2,55 mmol/l.
Dans le sang, le calcium est fixé sur des protéines, calcium-binding protein et surtout albumine. Le calcium non fixé ou calcium ionisé représente la moitié de la calcémie totale, sa valeur normale est de 1,20 mmol/l. C'est la fraction active. Le calcium intervient dans de nombreux phénomènes enzymatiques et dans le métabolisme cellulaire. Toutes modification de la calcémie peut entraîner des dysfonctionnements importants de divers organe
L'hypercalcémie
Elle peut résulter d'une hyperabsorption digestive, le plus souvent par consommation excessive de vitamine D ou synthèse de dérivés hydroxylés de la vitamine D par du tissu tumoral ou sarcoïdosique.
L'augmentation de la calcémie peut être secondaire à un accroissement de la résorption osseuse, soit par sécrétion exagérée de parathormone dans l'hyperparathyroïdie soit par stimulation ostéoclastique par des sub­stances sécrétées par des cellules cancéreuses ou des cellules myéloma­teuses. Le calcium osseux peut être libéré par des métastases osseuses ly­tiques.
Normalement, lorsqu'existe un apport excessif de calcium dans le sang, le rein limite la réabsorption de calcium et augmente l'excrétion urinaire. Quand la régulation rénale est dépassée, l'hypercalcémie apparaît. Dans les cancers, le myélome, la sarcoïdose, il y a d'abord une hypercalciurie puis une hypercalcémie. A l'inverse, dans l'hyperparathyroïdie primitive, la parathormone augmente la réabsorption calcique tubulaire. L'hypercalcémie précède l'hypercalciurie qui est une hypercalciurie d'échappement.


Circonstances diagnostiques
La généralisation des bilans biologiques systématiques ont accru la fréquence des découvertes fortuites d'hypercalcémie. Ces bilans sont parfois demandés devant des signes peu spécifiques : asthénie, nausées, dyspepsie. Le dosage de la calcémie fait partie du bilan d'asthénie.
L'hypercalcémie peut parfois entraîner des signes cliniques.
- signes généraux : asthénie physique, intellectuelle, polyuro-polydypsie, léger état dépressif.
L'hypercalcémie
Elle peut résulter d'une hyperabsorption digestive, le plus souvent par consommation excessive de vitamine D ou synthèse de dérivés hydroxylés de la vitamine D par du tissu tumoral ou sarcoïdosique.
L'augmentation de la calcémie peut être secondaire à un accroissement de la résorption osseuse, soit par sécrétion exagérée de parathormone dans l'hyperparathyroïdie soit par stimulation ostéoclastique par des sub­stances sécrétées par des cellules cancéreuses ou des cellules myéloma­teuses. Le calcium osseux peut être libéré par des métastases osseuses ly­tiques.
Normalement, lorsqu'existe un apport excessif de calcium dans le sang, le rein limite la réabsorption de calcium et augmente l'excrétion urinaire. Quand la régulation rénale est dépassée, l'hypercalcémie apparaît. Dans les cancers, le myélome, la sarcoïdose, il y a d'abord une hypercalciurie puis une hypercalcémie. A l'inverse, dans l'hyperparathyroïdie primitive, la parathormone augmente la réabsorption calcique tubulaire. L'hypercalcémie précède l'hypercalciurie qui est une hypercalciurie d'échappement.


Circonstances diagnostiques



La généralisation des bilans biologiques systématiques ont accru la fréquence des découvertes fortuites d'hypercalcémie. Ces bilans sont parfois demandés devant des signes peu spécifiques : asthénie, nausées, dyspepsie. Le dosage de la calcémie fait partie du bilan d'asthénie.
L'hypercalcémie peut parfois entraîner des signes cliniques.
- signes généraux : asthénie physique, intellectuelle, polyuro-polydypsie, léger état dépressif.
- signes digestifs : nausées, vomissements, troubles du transit, ulcères gas­tro-duodénaux, pancréatites aiguës.
- signes neuro-psychiatriques : céphalées, troubles du comportement, trou­bles de la vigilance, hypotonie musculaire.
- signes cardio-vasculaires : Le raccourcissement de l'espace ST sur l’élec­trocardiogramme est le premier signe. Différents troubles du rythme peu­vent survenir : blocs de conduction, blocs de branche, fibrillation auricu­laire, extrasystoles auriculaires ou ventriculaires. Une hypertension artérielle modérée peut être notée.
- signes néphrologiques : lithiases calciques, infections urinaires, néphro­calcinose, peuvent conduire à l'insuffisance rénale.
- signes oculaires : kératite en bande, calcifications conjonctivales.
Ces signes cliniques sont peu spécifiques, ils dépendent de l'importance de l'hypercalcémie et surtout des variations brutales de celles-ci, enfin de la susceptibilité de chaque patient (antécédents cardiaques et donc fragilité cardiaque, antécédents neurologiques...).
Lorsque l'hypercalcémie est importante et rapidement évolutive, ces signes peuvent s'associer, devenir graves et donner le syndrome de crise aiguë hypercalcémique qui associe : une déshydratation globale, des vom­issements, des douleurs abdominales pseudo-chirurgicales, une obnubilation, parfois un coma, une hypotonie extrême, des troubles du rythme cardiaque qui peuvent être graves et emporter le malade( fibrillation ventriculaire).


Le bilan



Le bilan à effectuer devant une hypercalcémie aura pour but d'évaluer la gravité de celle-ci et d'établir le diagnostic étiologique.
Il comprend :
- un bilan électrolytique, un dosage de la créatininémie, de la vitesse de sédimentation, une électrophorèse des protides, un bilan phospho-calcique comprenant calcémie, phosphorémie, phosphatases alcalines, calciurie, phosphaturie, créatininurie des 24 heures, un dosage du calcium ionisé si la calcémie est à la limite supérieure de la normale, une radiographie des poumons, un dosage de la PTH intacte, une scintigraphie osseuse : il s'agit là du bilan de base.
- D'autres examens pourront être demandés en fonction de l'orientation étiologique qui sera guidée par la valeur de la phosphorémie, l'ancienneté du trouble métabolique et l'état cli-nique du patient: en effet, les deux grandes causes d'hypercalcémies sont l'hyperparathyroïdie primitive (50 % des cas), qui s'accompagne d'une hypophosphorémie, et le cancer secondaire des os ou le myélome (40 % des cas) où la phosphorémie est normale ou élevée. Les autres étio-logies sont beaucoup rares.

I - Hypercalcémie avec hypophosphorémie

Dans 9 cas sur 10, il s'agit d'une hyperparathyroïdie primitive (HPT). Ce diagnostic va être confirmé :
- par l'interrogatoire : très souvent l'hypercalcémie évolue depuis plusieurs mois ou plusieurs années et le malade a la notion que le calcium, dosé il y a un an ou deux, était déjà modérément élevé. On retrouve souvent des antécédents de lithiases rénales calciques. C'est dans l’HPT que l'on peut constater une hypertension artérielle modérée, des antécédents d'ulcères digestifs, mais le malade va relativement bien.
- Lorsque le tableau biologique est typique (hypercalcémie à 3,30 mmol/l, hypophosphorémie à 0,75 mmol/l), on peut se contenter du dosage de la parathormone intacte, actuellement fiable, qui sera élevée et proposer une cervicotomie exploratrice afin de réaliser l'exérèse de l'adénome parathyroïdien et guérir le malade.
- Lorsque le tableau est plus discret : calcémie à la limite supérieure de la normale (≈ 2,65 mmol/l), parfois normale à certains dosages, associée à un phosphore plutôt bas (≈ 0,90 mmol/l), il faut réaliser une exploration tubulaire rénale qui montrera que la clairance du phosphore est augmentée, que le taux de réabsorption de phosphore est diminué. On pourra aussi doser l’AMP cyclique qui sera élevée témoignant de l'hypersécrétion de parathormone. Il faut doser le calcium ionisé, qui dans les hyperparathyroidies frustres, est constamment élevé alors que la calcémie totale varie d'un dosage à l'autre. Il faut toujours rapporter le taux de PTH au taux de calcium ionisé : en effet, lors des hyperparathyroidies frustres, la PTH peut être normale mais inadaptée à la calcémie ionisée : une PTH à 50 pg/ml ( normale 20 à 55) associée à un calcium ionisé à 1,35 mmol/l ( N : 1,22 ± 0,04) signe un dysfonctionnement parathyroidien car si l'hypercalcémie résultait d'une autre étiologie, la sécrétion de PTH serait freinée et la PTH plus basse. On pourra rechercher des signes radiographiques : résorption des houppes des phalanges, de la voûte crânienne et éventuellement effectuer une étude histomorphométrique sur biopsie osseuse pour mettre en évi­dence une augmentation des surfaces de résorption ostéoclastique, mais dans ces formes discrètes les radiographies sont souvent normales.
Certains examens peuvent mettre en évidence la tumeur parathyroidienne : Echographie, Tomodensitométrie, Résonance magnétique nucléaire, Scintigraphie au MIBI, Scintigraphie couplée Thallium + Technétium ont été utilisées : entre les mains d'équipes spécialisées , ces examens peuvent être performants, approchant les 70% de sensibilité et de spécificité. Effectués par des radiologues moins formés à l'exploration des HPT, ils perdent de leur valeur et ne peuvent suppléer le temps exploratoire de la cervicotomie chirurgicale. Ils ne sont donc pas indispensables et , en aucun cas, leur négativité doit faire récuser diagnostic et intervention chirurgicale.

HPT et insuffisance rénale. l'hyperparthyroïdie primitive, non traitee, peut induire une insuffisance renale qui modi­fie le tableau biologique, faisant disparaitre l'hypophosphoremie. a l'inverse, l'hypocalcemie de l'insuffisance renale primitive, stimule la secretion de pth (hyperparathyroïdie secondaire), cette secretion peut devenir autonome ; c'est l'hyperparathyroïdie tertiaire, ou une hy­percalcemie apparait.

HPT et autres endocrinopathies. la polyendocrinopathie de type 1 associe : hpt , adenome a prolactine et gastrinome, la polyendocrinopathie de type 2 : hpt, pheochromocytome et cancer medullaire de la thyroide. ces affections sont rares mais il faut les rechercher devant une hpt .

Diagnostic différentiel. devant un tableau biologique d'hyperparathyroïdie associant hyper­calcemie et hypophosphoremie, deux diagnostics rarissimes doivent etre elimines :

- le syndrome de Marx ou hypercalcémie-hypocalciurie familiale qui est probablement, une affection tubulaire rénale héréditaire caractérisée par une hypocalciurie franche, des antécédents familiaux, et taux de parathormone normaux. Cette maladie ne nécessite pas de traitement et n’entraîne pas de complication.
- L'hyperparathyroïdie paranéoplasique : il s'agit de la sécrétion tu­morale d'un peptide res-semblant à la parathormone (PTH related peptide : PTHrp) et ayant la même activité bio-logique. Le tableau biologique sera donc identique à l'hyperparathyroïdie primitive mais la parathormone sera très basse, in­dosable. L'évolution sera beaucoup plus rapide, le cancer anaplasique du poumon est souvent en cause.

II-Hypercalcémieavec hyperphosphorémie

Il s'agit le plus souvent d'un cancer ou d'un myélome : les anomalies biologiques s'installent et s'aggravent rapidement, le malade “ va mal ”.
Le myélome devra être recherché par la pratique d'une élec­trophorèse.
Les cancers le plus souvent en cause sont : mammaire, rénal, pul­monaire. Soit le cancer occasionne des métastases osseuses et ce sont celles-ci qui libèrent le calcium de l'os et provoquent l'hypercal­cémie. Elles sont diagnostiquées par la scintigraphie osseuse. Soit l'hypercalcémie survient alors qu'il n'existe pas de métastases os­seuses : le cancer sécrète alors des cytokines qui stimulent à distance la résorp­tion osseuse (Il-6, TNF, ...) . Le bilan à effectuer devant une hypercalcémie paranéoplasique est le même que celui que l'on pratique devant des métas­tases osseuses.
III - autres causes d'hypercalcémie
Elles sont beaucoup plus rares.
La sarcoïdose doit être recherchée systématiquement devant une hy­percalcémie avec normophosphorémie, par une radiographie des poumons, un dosage de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Au besoin, seront pratiquées une exploration fonctionnelle respiratoire avec test au CO, des biopsies bronchiques étagées.
L'intoxication à la vitamine D sera découverte par l'interrogatoire. Attention à la prise de dérivés polyvitaminés qui contiennent parfois de la vitamine D. Ces substances doivent être prises à doses massives pour pouvoir entraîner une hypercalcémie. Alors que les vitamines D2 ou D3 sont exceptionnellement en cause, les dérivés hydroxylés (Dédrogyl®, Un-alpha®, Rocaltrol®) surdosés sont beaucoup plus toxiques.
Les lymphomes, les leucoses peuvent parfois sécréter des substances dérivées de la vitamine D qui entraî-nent une hypercalcémie.
Le syndrome de Burnett chez les buveurs excessifs de lait et d'alcalins n'existe plus depuis l'avènement du Tagamet® et du Mopral®.
L'hyperthyroïdie et l'insuffisance surrénale sont des causes classiques d'hypercalcémie modérée, en général au second plan du tableau clinique.
L'hypercalcémie d'immobilisation se voit surtout chez les jeunes pa­tients en croissance, polytraumatisés, alités plusieurs mois.
Enfin, la prise de diurétiques thiazidiques (Modu-rétic®, Cyclotériam®) peut induire une hyper-calcémie modérée, de l'ordre de 2,65 à 2,70 mmol/l. Les dosages devront être refaits 15 jours après l'arrêt du traitement car ces médicament peuvent révéler une hyperparathyroidie sous-jacente.


TRAITEMENT



Une hypercalcémie modérée de l'ordre de 2,75 à 2,80 mmol/l dans le cadre d'une hyperparathyroïdie évoluant lentement, peut être respectée jusqu'à l'intervention chirurgicale. Il convient simplement de conseiller aux malades d'avoir un régime normosodé et une diurèse satisfaisante surtout si un épisode fébrile intervient.
A l'inverse, la crise aiguë d'hypercalcémie nécessite un traitement urgent. Ce dernier comprend tout d'abord une réhydratation importante de l'ordre de 4 à 6 litres de chloruré isotonique par 24 heures (il faut employer du NaCl et non du glucosé). S'il existe une acidose, le NaCl peut être remplacé par du sérum bicarbonaté.
A cette réhydratation, doivent être associées des injections de calcitonine, 300 à 400 unités de Calsyn® par jour et des corticoïdes : 80 à 160 mg de Solumédrol®. La calcitonine agit souvent rapidement, dans les 8 heures ; elle est surtout active lorsqu'existe une hyperrésorption osseuse (hyperparathyroïdie ou métastase). La Cortisone n'est pas efficace en cas d'hyperparathyroïdie, elle est utile en cas de sarcoïdose, de myélome, de leucémie ou de lymphome. Les bisphosphonates in­hibant la résorption osseuse de façon plus puissante et plus prolongée que les calcitonines, ont transformé le traitement de l'hypercalcémie. Il s'agit de l'Arédia® ou du Zométa* (4 mg) que l'on emploie en perfusions et qui corrigent 90 % des hypercalcémies sévères. Ils n'agissent qu'en 24 heures et peuvent prendre le relais de la réhydratation et du traitement par calcitonines. Ces médicaments n'ont pratiquement pas d'effet secondaire, ils doivent être employés à dose re­streinte, en cas d'insuffisance rénale sévère (créatinine supérieure à 400 µmol/l). Ces bisphosphonates permettent d'éviter des traitements plus lourds : hyperhydratation + Furosémide ou épuration extrarénale.
Le traitement étiologique de l'hypercalcémie
- cervicotomie avec exérèse de la parathyroïde pathologique en cas d'hyper­parathyroïdie sympto-matique. Les hyperparathyroïdies modérées entraînant des hypercal­cémies frustres doivent être opérées en raison des risques à long terme d'ostéoporose ou de complications cardio-vasculaires d'autant qu'aucun traitement médical n'est efficace, que l'intervention est bénigne (sortie du service de chirurgie au 3e jour) , efficace (normalisation biologique dans 95 % des cas) et que les précautions à prendre en cas de non intervention sont difficiles à suivre (interdiction de traitement diurétique, hydratation quotidienne régulière, prise de sang en cas de fièvre, de vomissements).
- traitement d'une hyperthyroïdie, d'une sarcoïdose.
- chimiothérapie ou radiothérapie en cas de cancer. Lorsque l'hypercalcémie survient lors de la découverte du cancer, il faut traiter cette hypercalcémie car le cancer ou l'hémopathie pourra être accessible à un traitement étiologique. Lorsque l'hypercalcémie survient au cours de l'évolution d'un can­cer qui a échappé à toute thérapeutique, il n'est pas licite d'effectuer un traitement médical lourd (diurèse forcée ou épuration extra-rénale) car le pronostic est très mauvais : 1 mois et demi environ d'espérance de vie.


AUTRES ANOMALIES DU BILAN PHOSPHO-CALCIQUE

Hypocalcémie

Comme pour l'hypercalcémie, c'est l'importance de l'hypocalcémie, la rapidité de sa survenue, la susceptibilité du malade qui détermineront l'existence ou non de signes cliniques : le plus souvent asymptomatique, l'hypocalcémie peut parfois engendrer des signes d'hyperexcitabilité neuro musculaire : paresthésies distales, crampes, crises de tétanie, des troubles neuro-psychiatriques : somnolence ou irritablité, confusion, asthénie. Les signes de Chvostek ou Trousseau doivent être cherchés. A noter que beaucoup d'hypocalcémiques n'auront aucun trouble clinique, alors que ses signes seront présents chez des “ spasmophiles ” anxieux indemnes de toute pathologie organique.
Toute hypocalcémie réelle doit par contre bénéficier d'un bilan étiologique et l'on ne doit pas se satisfaire d'une simple carence des apports lactés pour l'expliquer ; Il faut systématiquement doser l'albuminémie, le calcium ionisé si celle-ci est basse, la phosphorémie, la créatininémie, les phosphatases alcalines, la calciurie, la magnésémie, la PTH et la vitamine D.
L'hypocalcémie associée à une hyperphosphorémie peut être secondaire à l'insuffisance rénale. Si la créatinine est normale, il s'agit d'une hypoparathyroidie post-chirurgicale (thyroidectomie le plus souvent), congénitale ou auto-immune.
L'hypocalcémie associée a une hypophophorémie correspond le plus souvent à une malabsorption digestive ou une ostéomalacie par carence en vitamine D : dans ces cas, la calciurie est effondrée. L'existence d'une hypocalcémie modérée associée à une hypercalciurie doit faire évoquer une tubulopathie.
L'hypomagnésémie inutilement cherchée chez des asthéniques sans antécédents, peut compliquer une chimiothérapie par sels de platine, une irradiation ou une résection de l'intestin grêle. Cette hypomagné-sémie inhibe la sécrétion de PTH et induit une hypocalcémie.
Le traitement de l'hypoparathyroidie repose sur l'administration de dérivés hydroxylés de la vitamine D : Un-alpha® 0,5 à 2 µg/j ; celui de l'ostéomalacie sur l'administration de fortes doses de Vitamine D2 ou D3 et de calcium. L'hypomagnésémie éventuelle doit être corrigée.

Hypophosphorémie

L'Hypophosphorémie majeure (Ph < 0,50 mmol/l) induit chez l'enfant un rachitisme dit vitamino-résistant. Chez l'adulte elle peut engendre des troubles musculaires sévères avec insuffisance respi-ratoire pour les formes aiguës, des ostéomalacies.
Les hypophosphorémies modérées (Ph entre 0,60 et 0,80) s'associent à des signes cliniques peu spécifiques : asthénie , douleurs rachidiennes et musculo-articulaires réalisant une “ patraquerie hypophosphorée ”. Elles peuvent favoriser l'ostéoporose.
Le bilan d'une hypophosphorémie comprend initialement dosage de la calcémie, de la créatinémie et surtout de la phosphaturie (normale : 15 à 20 mmol/24 h)
ü Si la phosphaturie est basse, l'hypophosphorémie est liée à une malabsorption digestive, à une malnutrition et fréquemment à l'éthylisme chronique
ü Si la phosphaturie est élevée — et ceci peut être confirmé par la mesure de la clairance du phosphore, du taux de réabsorption du phosphore ou du seuil de réabsorption (Tmpo4/GFR) — il s'agit d'une tubulopathie qui peut être primitive, congénitale ou secondaire (Gougerot-Sjögren, myélome, tumeur mésenchymateuse), isolée ou associée à d'autres fuites tubulaires anormales (diabète bicarbonaté, amino-acidurie, glycosurie) dans le cadre du syndrome de Fanconi.
Le traitement est fondé sur l'administration de phosphore (Phosphoneuros® 150 gttes/j en 3 prises, Phosphore Sandoz® 2 à 3 cp /j)

Hyperphosphorémie

L'hyperphosphorémie isolée est peu pathogène. L'association hyperphosphorémie-hypocalcémie, chez les insuffisants rénaux dialysés, entraîne des calcifications ectopiques.
Afin de comprendre l'étiologie d'une hyperphosphorémie il faut systématiquement doser calcium et créatinémie : l'hyperphosphorémie isolée est physiologique chez l'enfant en croissance. Chez l'adulte, elle peut révéler une acromégalie.
Associée à une hypercalcémie, elle correspond souvent à des métastases osseuses, associée à une hypocalcémie elle est satellite d'une insuffisance rénale ou d'une hypoparathyroidie.



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